Tramontata la Repubblica, Livorno fu venduta dapprima ai Visconti di Milano, e successivamente, nel 1407, ai genovesi, per passare, nel 1421 ai fiorentini. Nel XVI secolo i Medici, signori di Toscana, contribuirono in maniera determinante allo sviluppo di Livorno e del suo sistema portuale. Bernardo Buontalenti fu pertanto incaricato di progettare una nuova città fortificata intorno al nucleo originario dell'abitato labronico, con un imponente sistema di fossati e bastioni.

Il popolamento della città buontalentiana fu favorito dall'emanazione, tra il 1590 ed il 1603, delle cosiddette "Leggi Livornine", che garantivano, per gli abitanti di Livorno, libertà di culto e di professione religiosa e politica a chiunque fosse stato ritenuto colpevole di qualsiasi reato (con alcune eccezioni, tra le quali l'assassinio e la "falsa moneta"). Invece, dal punto di vista economico, l'istituzione del porto franco portò ad un proliferare di attività commerciali spesso legate alle intense attività portuali.

Nel XVIII secolo, la fine della dinastia medicea e l'avvento dei Lorena non ostacolarono l'espansione cittadina, con la formazione di grandi sobborghi suburbani a ridosso delle fortificazioni buontalentiane. Anche dal punto di vista culturale il Settecento portò ad un proliferare delle arti in genere ed in particolare dell'editoria; qui vennero pubblicati Dei delitti e delle pene di Cesare Beccaria (nel 1764, in forma anonima) e, nel 1770, la terza edizione dell'Encyclopédie ou Dictionnaire raisonnè des Sciences, des Arts et des Mètieres di Diderot e D'Alembert, in una stamperia ricavata nel vecchio Bagno dei forzati.

Tra la fine del Settecento e l'inizio dell'Ottocento la città subì l'assedio delle truppe francesi, capeggiate da Napoleone Bonaparte, degli Spagnoli e degli Inglesi. La Restaurazione e il ritorno al potere dei Lorena con Ferdinando III e poi Leopoldo II, permise la realizzazione di grandi opere pubbliche, come il completamento dell'Acquedotto di Colognole, mentre le fortificazioni medicee furono in gran parte smantellate per far posto ad eleganti palazzi della borghesia livornese.

Tuttavia i moti rivoluzionari del 1849 precedettero di pochi anni la definitiva annessione del Granducato di Toscana al Regno d'Italia. Con l'unità d'Italia, nel 1868 furono abolite le franchigie doganali di Livorno, che porteranno ad un drastico calo delle attività commerciali e dei traffici marittimi, ma la successiva fondazione del Cantiere navale Orlando farà cambiar volto alla città trasformandola rapidamente in un importante centro industriale. Sul finire del medesimo secolo, il prestigio della città, ormai prossima ai 100.000 abitanti, fu sancito dall'istituzione della celebre Accademia Navale.

Gli inizi del XX secolo portarono ad un fiorire di numerosi progetti architettonici ed urbanistici: dagli eleganti stabilimenti termali e balneari, che avevano fatto di Livorno una delle mete turistiche più ambite sin dalla prima metà dell'Ottocento, alla nuova stazione ferroviaria della linea Livorno - Cecina sino ai piani di risanamento del centro. Poco prima dell'avvento del Fascismo, Livorno fu teatro della fondazione del Partito Comunista Italiano, a seguito della scissione della corrente di estrema sinistra dal Partito Socialista Italiano.

L'affermazione del fascismo e l'ascesa politica di Costanzo Ciano portarono alla realizzazione di grandi opere pubbliche ed industriali, all'ampliamento dei confini provinciali e, al contempo, all'ideazione di massicci e scellerati piani di sventramento per la città, che mutarono parte dell'antico assetto urbanistico.

Lo scoppio della seconda guerra mondiale e i successivi bombardamenti causarono la distruzione di gran parte della città storica e la morte di numerosi civili: ingenti danni si registrarono anche nelle aree industriali e portuali, che furono tra i principali obbiettivi delle incursioni aeree. La ricostruzione postbellica durò molti anni: lo sminamento di alcune zone del centro cittadino terminò solo negli anni cinquanta, mentre la cinquecentesca Fortezza Nuova ospitò baracche di sfollati fino agli anni sessanta.

Livorno acquistò il volto di una città moderna e fortemente industrializzata, ma la crisi avviata dal disimpegno della partecipazione pubblica nei grandi centri industriali ha portato negli ultimi anni ad uno spostamento del baricentro economico dall'industria pesante alle piccole e medie imprese e al terziario.